如果将人体一个细胞内的DNA拉直，长度超过1米；如果把人体细胞内的DNA全部展开，其长度差不多是太阳系直径的2倍。然而，这1米多的DNA竟然可以折叠放入直径只有几微米的细胞核。

今天（9月14日）获得2023年世界顶尖科学家协会奖“生命科学或医学奖”的三位科学家，通过长达20多年的接力跑，终于以2.8埃（1埃为10-10米，即1纳米的1/10）的原子级精度，“看清”了组成染色体的最基础单元——核小体的结构，在人类解析染色体结构的历史上留下了不可磨灭的印记，也为后续开展相关生命活动机理研究和相关医学研究奠定了基础。

“绳珠”绕起DNA双螺旋

怎样折叠，才能把拉开长逾1米、由30亿个碱基小“积木”搭起来的长链，放入直径仅相当于一个句号千分之一长度的细胞核中？真核生物能完成这样的极致折叠，必然有自己的秘笈。

早在上世纪50年代，DNA双螺旋结构被发现后不久，科学家就通过X衍射研究，发现染色质中具有间隔为10纳米的重复性结构。又经过近20年的探索，珍·托马斯和罗杰·科恩伯格在英国医学研究理事会（MRC）分子生物学实验室（LMB），首次记录到了这一精巧的重复性结构——核小体。

一段DNA双螺旋链被4种组蛋白分子好像线团一样缠绕1.75圈，形成八聚体，两端“线头”还会被夹上一段蛋白质夹子，不让线团松掉，这就形成了一个核小体。每个核小体又分别通过“线头”相互手拉手，形成一串“绳珠”。DNA就这样完成了第一阶段的压缩。

核小体的形状类似一个扁平的碟子或一个圆柱体，此时DNA的长度压缩了7倍，称为“染色质纤维”。当细胞准备“一变二”进行有丝分裂时，核小体会被一步步压缩成染色体，此时的DNA压缩包装比达到极致的8400，其长度只有伸展状态时的万分之一。

这种折叠作用看似简单，可直到现在，人类才真正了解核小体在基因表达调控中的特殊作用——从这种DNA的折叠压缩组装机制进化而来的精密分子机制，介导着核小体的存储、滑移和移除，以及基因的沉默与激活。而且，组蛋白会通过特定的化学修饰影响基因功能和染色体表观遗传模式。

不过，在核小体刚发现不久的年代里，最直接的挑战就是确定核小体的原子结构。当时，科学家相信，“看清”核小体的蛋白质晶体结构，将揭示染色质功能的本质。

分辨率从20埃到2.8埃

要解析蛋白质结构，首先就要获得其晶体。

1969年，出生于意大利、在瑞典长大并求学的丹妮拉·罗兹来到LMB担任研究助理，随后跟随亚伦·克鲁格（1982年诺贝尔化学奖得主）攻读博士学位。1976年，她获得了核小体核心颗粒（NCP）的晶体，这是她在实验室取得的首个研究突破。随后，她获得了20埃左右的核小体晶体低分辨率结构。

就在解析核小体结构的第一道关被攻下之际，美国科学家蒂莫西·J·里士满加入LMB。里士满在博士期间的研究方向为蛋白质化学与X射线晶体学，并对蛋白质折叠非常感兴趣。1978年，里士满成为LMB的博士后研究员。彼时，罗兹开发了体外重构核小体的新方法，获得了更好的衍射核小体晶体。

于是，在两人的共同努力下，他们在1984年得到了7埃分辨率的核小体晶体结构。在这一分辨率下，核小体终于被初步看清——其核心中的组蛋白分子相互交织，组蛋白八聚体上缠绕着双螺旋DNA链。

要知道，在那个没有同步辐射光、没有冷冻电镜的年代，NCP的“个头”已经是当时被解析出结构的生物大分子最高纪录的两倍。两位科学家可谓完成了一项超高难度的研究。

此后，里士满成为一名独立研究员，开始朝着原子级分辨率NCP结构的方向努力。1987年，他来到瑞士，成为苏黎世联邦理工学院的生物大分子X射线晶体学教授。在那里，里士满与才华横溢的博士研究生和博士后一起，成功阐明了NCP的原子结构。

1997年，里士满与研究生卡洛琳·卢格一起合作，获得了2.8埃的NCP结构。这是一个堪称里程碑的成就。在论文中，他们与合作者揭示了核小体的详细结构，为后续大量相关研究提供了理论指导——这篇论文至今仍是蛋白质数据库（PDB）被引用最多的论文，在人类解析染色体结构的历史上留下了不可磨灭的印记。

2002年，精益求精的里士满又与合作者一起，将NCP晶体的结构解析精度提升到了1.9埃。

专注与热情不会被辜负

完成核小体原子结构解析后，三位科学家并没有停下探索的脚步，而是以终其一生的专注与热情，将核小体研究不断推向深入。

在里士满的实验室完成博士后研究后，卡洛琳·卢格在核小体和维持染色质完整性因子方面的研究，受到广泛认可。同时，她还对核小体的进化起源产生兴趣，深入研究了先于真核生物出现的生命形式，如巨型病毒、古生菌和细菌中的组蛋白。此外，她的研究小组还研究了人类 DNA损伤感受器蛋白PARP1，致力于改良癌症疗法。

丹妮拉·罗兹在1987年获得长聘教职后，作为独立课题组负责人继续留在LMB，重点研究染色体的性质和功能。她的研究小组在转录因子、端粒（一种与衰老和癌症有关的染色体顶端）结构研究中成绩斐然。2011年，她转赴新加坡南洋理工大学，成为该校结构生物学研究所创始所长，并建立了一个专注于端粒生物学研究的卓越科学网络。

里士满坚持不懈将核小体解析结构精度提升到1.9埃后，还利用这一研究结果研究了核小体的高阶结构、含核小体的染色质重塑复合体。此外，他的实验室还确定了多个转录因子结合DNA 复合物的结构，并开发了一种表达系统，用以生产多蛋白复合物。

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