科学（Science）网站于2019年11月5日在线发表题为“Alzheimer’s experts greet China’s surprise approval of a drug for brain disease with hope and caution”的最新报道。

凭借一种新型的来源于植物的化合物，一家中国生物技术初创公司震惊了神经科学家和药物研发人员。

据称，该化合物可通过改变肠道菌群来改善阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能。在年初发表的小鼠体内研究文章中，显示该化合物降低了转基因AD小鼠大脑中的炎症。

药物的支持者表示，在大约800例AD患者中进行的一项III期临床试验显示出“稳健且一致性的认知功能改善”。

尽管该试验结果尚未发表，但是试验结果已经足以信服，中国药品监管机构已于上周有条件批准该药物（GV-971）的上市，条件是必须收集更多数据以证明长期的安全性和有效性。

药物的开发商、上海绿谷制药有限公司（简称：绿谷）顾问、内华达大学拉斯维加斯分校的AD专家Jeffrey Cummings说：

“这一结果令人兴奋且至关重要。GV-971是自2003年以来国际上第一个被批准用于治疗AD的药物。”

在和绿谷不存在关联的研究者中，这则消息同时引起了希望和质疑。

伊利诺伊州芝加哥大学的神经生物学家Sangram Sisodia说：“我认为这太棒了。并且如果确实是通过菌群产生的作用，那简直太棒了。” Sangram Sisodia曾在小鼠中研究过菌群对AD的影响，但是和上述研究无关。就像中国的监管机构一样，他和其他人都希望看到更多的证据。但是对AD患者中认知功能测验得到的弱的改善作用具有临床意义的结论，有些人尚不十分信服。

绿谷已经在一个或多个会议上介绍了其临床发现。并且，尽管尚未在同行评审的论文中发表，绿谷和一家从事该化合物研究的研究所在发布的新闻稿中也对临床发现进行了描述。

总部位于芝加哥的阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association）科学项目负责人Rebecca Edelmayer说：“我们对该药的前景仍持谨慎乐观的态度。” 但是，她也补充说：“我认为我们必须真正了解这个药物使用之后导致了哪些变化，以及这些变化与疾病发展的实际关系。”

该药物源于中国科学院上海药物研究所耿美玉的研究。中国科学院上海药物研究所是一家致力于中药研究的研究机构。GV-971的活性成分，甘露寡糖二酸提取自褐藻。

耿和她的同事在9月的《细胞研究》（Cell Research）上发表了一项AD模型小鼠研究，结果表明，随着疾病的发展，肠道菌群发生失衡，菌群失衡会导致免疫细胞侵润到大脑中，加剧与AD进展有关的神经炎症。小鼠饲喂GV-971可重塑小鼠的肠道菌群，减少神经炎性细胞累积。耿和绿谷研究人员还在文章中简要介绍了该化合物的人体临床试验结果。

大多数AD药物开发都集中在靶向AD患者大脑中形成的β-淀粉样斑块，这些斑块被认为会干扰神经信号传导。但是鉴于众多靶向淀粉样蛋白药物在临床试验中失败，越来越多的AD科学家们开始探索其他策略。

美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学AD研究人员David Holtzman及其同事在《细胞研究》文章评论中写道：“毫无疑问，这一[小鼠]数据进一步支持了新的理念，即通过GV-971疗法或其他策略调节肠道菌群应作为减缓AD疾病进展的新策略做进一步的探索。”

在一份声明中，绿谷描述III期临床试验为一项在818例被诊断为轻、中度阿尔茨海默病患者中开展的36周、多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究。“试验结果表明，甘露寡糖二酸（GV-971）最早于第4周在改善轻、中度AD患者认知功能方面就达到了统计学意义，并且这种获益在每次随访评估访视均具有一致性。”

研究团队采用AD认知功能评定量表（ADAS-Cog-12）进行了认知能力的评估。ADAS-Cog-12量表是该领域认知功能检测的标准方法，通过测量患者单词记忆、单词回忆、指令理解和其他任务，并结合量表评估者的观察，对患者认知功能进行评价。结果发现GV-971治疗组与对照组之间的均值差异为2.54分，具有统计学意义。

但是，AD研究人员对这种差异的临床意义存在分歧。加拿大滑铁卢大学的流行病学家Mark Oremus说：“ADAS-Cog 改善2.54分在临床上并不重要。我认为一项为期36周的研究时间太短，无法评估AD药物的中、长期疗效。” 他补充说，这项研究并未解决GV-971与现有AD药物比较的问题。

Cummings说道：“该认知改善是具有临床意义的，并且在目前获批药物改善范围的上限。”

但是，Cummings和其他参与该药物的研究者也一致认为需要进行更多的研究。耿和她的同事在《细胞研究》发布的文章中写道：进一步的研究可能会推动人们理解“肠道菌群和神经炎症的其他机制联系”以及“ GV-971更为广泛的治疗潜力”。中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的有条件批准也要求对药物的药理机制以及长期安全性和有效性进行更多研究。

Cummings表示，GV-971尚不符合美国批准上市的标准，后者要求在两项认知能力指标上均达到显著性改善结果，并且通常需要两项阳性的III期临床试验。绿谷表示计划在2020年初在美国、欧洲和亚洲的多家中心启动一项多中心的全球III期临床试验，以收集支持其他国家监管机构批准所需的数据。

总部位于美国华盛顿的阿尔茨海默病协会期刊《阿尔茨海默病和痴呆症》的主编Zaven Khachaturian表示，这则新闻最重要的一点，可能是“它印证了对肠道菌群[和]炎症的关联性，这是一个人们关注度越来越高的领域。他说：“一旦我们深入了解了这种作用方式，我们将能够利用这些知识，通过合理的药物设计，生产出更有效的化合物来作用于这一靶标。”

Khachaturian指出，由于该化合物没有任何明显的副作用，如果美国食品药品监督管理局（FDA）采用非常规标准批准该药物进入美国市场，他一点也不会感到惊讶。

作者：Kelly Servick（科学杂志生物医学作家）、Dennis Normile（独立撰稿人和专业编辑）

翻译：映红
编辑：许琦敏
责任编辑：许琦敏

来源：中国科学院上海药物研究所微信公众号

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