37年前，人类还不知道艾滋病的存在。但如今，我们不但已经找到了疾病的根源，还能为患者提供有效治疗。成功的抗逆转录病毒疗法，已经让艾滋病感染者的预期寿命达到和普通人群相似的水平。

首个抗艾药物：老药的意外收获

从艾滋病首次被发现，到美国食品和药品管理局（FDA）批准的第一款治疗药物，并没有让人们等太久。1987年3月19日，首个抗艾滋病药物“齐多夫定”（也称AZT）获批上市，距美国疾病预防与控制中心报告首例艾滋病病例，只间隔了六年。有趣的是，人类抗击艾滋病病毒（HIV）的第一个武器，却是一种“回炉重造”的老药。

时间还要回到1964年。当年，作为抗癌药物发展计划的一部分，一种叫作“齐多夫定”的药物问世了。从机理上看，这种药物有望插入癌细胞的DNA，破坏其复制和增殖的能力。但动物试验的结果却不乐观——研究人员们发现，它没有显示出任何抗癌效果，相关的开发计划也就此搁置。

20年后，诸多医药公司已经知道了艾滋病的病因，开始大规模筛选针对HIV感染的药物。其中，一家名为宝来威康的医药公司走在了研究前列。这家以抗病毒药物而闻名的公司发现了一种叫作“Compound S”的化合物。在生长有HIV感染细胞的培养皿中，这种化合物能阻止病毒的活动。而这款神秘的化合物，正是齐多夫定。从机理上看，这是一种核苷逆转录酶抑制剂。

药物监管机构马上意识到了这一发现的重要性。但要向数百万感染者提供治疗，不但需要确保这一化合物是安全的，还需要确认它确实可以阻止HIV病毒。于是在1986年，人体试验正式启动。

在安全性的测试中，尽管患者出现了恶心、呕吐以及头痛等副作用，但总体而言，人们认为这款药物相对较为安全。这也将临床试验推进到了检验有效性的阶段。

令人激动的时刻很快就到来了。在有近300名艾滋病患者参与的临床试验中，研究人员随机设置了两个组别，一组患者接受齐多夫定的治疗，另一组则接受安慰剂。短短16周后，药物就已开始发挥作用——对照组中，有19名患者因病情加重而死亡；但在治疗组中，不治身亡的只有一人。

出于人道考虑，研究人员们当即宣布停止对照试验，好让对照组的患者也能尽快用上这款药物，获得拯救生命的治疗机会。

这些突破性的结果，让美国FDA对这款药物进行了快速评审。按当时的速度，一款新药从完成试验到获批上市，往往需要8至10年的时间。而这款新药的获批，只用了20个月。这是美国FDA对于突破性药物的认可。直至今日，不少艾滋病疗法中，依然包含了齐多夫定。

划时代的治疗策略：鸡尾酒疗法

在人们为艾滋病而惶恐焦虑的年代，齐多夫定的出现犹如黑暗隧道尽头的一线光亮。然而几年后，人们很快发现，仅靠单一的药物并不能解决HIV感染的问题。症状一度得到控制的患者，血液里的病毒水平很快会重新上升，而且病毒还会发生突变，产生抗药性。

齐多夫定是一类核苷逆转录酶抑制剂，虽然在接下来的几年里，陆续又有不少新的核苷逆转录酶抑制剂获批上市，但在艾滋病疗法诞生的前十年里，疾病的治疗效果并不理想，困难重重。艾滋病的确诊，依旧等同于死刑判决。

时间进入了上世纪90年代中期。在美国洛克菲勒大学艾滋病研究所，何大一教授及其团队闪亮登场。他们的研究发现，彻底改变了艾滋病治疗的格局。

在洛克菲勒大学医院，无数病例揭示了HIV病毒在人体中的运作机制。毫不意外，这种病毒会以惊人的速度在患者体内连续快速复制。据估计，受感染的患者体内每天会产生100亿个病毒体。不幸的是，HIV病毒的复制还很草率——在快速复制之下，突变不断出现。因此在单个感染者体内，往往存在很多不同突变版本的病毒。

▲何大一团队提出了一种俗称“鸡尾酒疗法”的全新抗艾策略

这一发现大大拓展了人们对HIV感染的理解，研究人员也终于意识到，在病毒快速突变的情况下，单一药物治疗往往很难奏效。

随着首个蛋白酶抑制剂Invirase在1995年末获美国FDA批准上市，何大一团队提出了一种全新的策略，也就是后来俗称的“鸡尾酒疗法”。他们发现，如果一次向患者提供3至4种不同的药物，就有望超越HIV病毒的变异速度，束缚住病毒的手脚。

这一设想很快得到了证实。1996年，何大一团队发现，接受鸡尾酒疗法的患者，体内HIV病毒水平可以迅速降低，直至无法检测出来。这一成果引来了轰动。第二年，鸡尾酒疗法成为治疗艾滋病的标准疗法。当年，艾滋病相关死亡率下降了47%。在抗击艾滋的艰巨战役中，鸡尾酒疗法为数千万人带来了希望。

更多、更好、更安全：新一代抗艾疗法

进入21世纪，新型抗艾药物不断涌现。随着多种核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂，以及蛋白酶抑制剂获批上市，加上鸡尾酒疗法的广泛应用，艾滋病已经不再等同于“死刑判决”，成为一种可控的慢性疾病。

但复杂的药物组合方案也给患者带来了不小的负担——为了起到最佳的治疗效果，患者往往需要在一天内多次服用多种药物，药物的服用时间要求各不相同，非常繁琐。一旦没有按时服药，不仅影响治疗效果，体内的病毒还容易出现耐药性。此外，多种药物之间可能还会相互作用，产生未知的后果。基于这些事实，人们开始意识到简化药物方案、提高患者依从性，以及改善安全耐受性的重要性。

2001年，首款核苷酸类似物Viread获批，每日仅需随餐服用一次。2006年，第一款三合一片剂Atripla上市，成分包含两种不同类型、三种广泛使用的抗逆转录病毒药物，其每日一片的服药频率，大大改善了用药的便利程度。2007年，首款整合酶抑制剂Isentress获批上市，它能抑制HIV将自身的遗传信息插入人类的基因组，是世界卫生组织基本药物标准清单中的一员。同年，FDA通过优先审评，批准CCR5受体拮抗剂Selzentry上市，这款药物在当时拥有相当长期的试验数据，在很长一段时间内都被视为是最安全的艾滋病药物之一。

▲2000年至今全球HIV携带者及接受治疗者情况统计。（资料来源：世界卫生组织）

中国在抗击艾滋病的战役中，也贡献了自己的力量。今年3月，由中裕新药创制、药明生物协助生产的创新生物药Trogarzo获美国FDA批准上市，用于治疗现有多种疗法均无法起效的成人艾滋病病毒感染者。值得一提的是，Trogarzo是首例在中国生产、经美国FDA批准进入美国市场的无菌生物制品。作为FDA批准用于治疗艾滋病的首个单抗产品，这款新药是十多年来首个具有全新机制的抗艾疗法。在临床试验中，这款创新药物没有展现出与任何药物的相互作用，与其他的抗逆转录病毒药物也没有交叉耐药性。

今年6月，中国创新生物医药企业前沿生物自主研发的国家一类新药艾可宁（注射用艾博韦泰）也经国家药品监督管理局批准上市。这是一款长效HIV-1融合抑制剂，有望与其他抗逆转录病毒药物联合使用，治疗经抗病毒药物治疗仍有病毒复制的HIV-1感染者。

未来，随着生物技术的不断发展，以及对艾滋病致病机理的进一步探明，或许“治愈”艾滋病的历史节点，就在不远的前方。

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1981年6月5日，一种前所未闻的致命疾病被首次报道

抗生素和疫苗的诞生让乐观的人们相信，传染病肆虐的时代已经过去了。诚然，人们有乐观的理由：一度致命的结核病和小儿麻痹症，都在现代医学下败给了人类。还有什么疾病值得我们担心呢？然而在1981年6月5日，危机悄然而至。美国疾病预防与控制中心（CDC）的一则报告，宣告了一种前所未闻的致命疾病的到来。

报告指出，5名年轻的同性恋男性感染了卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）。客观讲，这种肺炎虽不常见，却也不是什么神秘的疾病。但先前的病例表明，这种感染通常只出现在具有严重免疫缺陷的患者中。这正是令人困惑的地方——报告中提到的这5名男性，之前看来非常健康。他们是怎么感染上这种肺炎的呢？

谁也没有想到，这份报告在全美迅速造成了影响。短短几天内，美国各地的医生向CDC递交了大量的类似病例报告——同样是同性恋男性，同样是奇怪的感染。基于这些结果，CDC总结认为，这是一种“通过性接触”获得的疾病，会造成“细胞免疫功能障碍”。

▲1981年6月5日，艾滋病首见报端（图片来源：美国CDC官网）

1982年9月24日，这种疾病被首次命名为AIDS（艾滋病）

1982年9月24日，CDC首次使用AIDS来称呼这一疾病。在中文里，它被称为“艾滋病”，全名是获得性免疫缺陷综合征。

随着新发病例的迅速增加，美国国立卫生研究院（NIH）的医院床位很快就被填满了。尽管医护人员们尽了最大的努力，大多数患者最终依旧会死亡。

这符合CDC当时对艾滋病的定义——这是一种可预见能导致细胞免疫缺陷的人类疾病，没有任何已知能减轻这种疾病的案例。

▲这三位科学家因发现HIV是艾滋病的元凶，而获得1986年拉斯克临床医学研究奖。

确定传播途径，接近科学真相

限于早期的病例，医学界和公众一度认为，这种流行病仅限于同性恋男性。但很快，人们就发现了例外。1982年12月10日，美国CDC报告一名接受输血的婴儿患有艾滋病。接下来的一周，科学家们报告了22例在婴儿中出现的不明原因免疫缺陷和机会性感染。不到一个月，一名男性患者的女性伴侣也感染上了艾滋病。

很快，人们对于艾滋病有了全新的认知——相当多的证据表明，这是一种经血液或性活动传播的疾病，可能由病毒所引起。

确定元凶，揭示全新病毒HIV

基于有关艾滋病的多项发现，美国国家癌症研究所的罗伯特·盖洛教授率先提出“逆转录病毒可能是艾滋病的病因”。

顺着这一思路，世界各地的研究者纷纷开始在艾滋病患者中寻找类似HTLV的病毒。

当时，人类已知的逆转录病毒只有HTLV-1和HTLV-2，它们均能被HTLV抗体所识别。当蒙塔尼耶教授团队使用HTLV抗体来进行测试时，却没有得到任何免疫沉淀的结果。换句话说，研究人员发现的病毒，并非已知的HTLV-1和HTLV-2，而是一种全新的逆转录病毒。

▲吕克·蒙塔尼耶教授和弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西由于发现HIV病毒，荣获2008年诺贝尔生理奖或医学奖。这让人们对艾滋病有了全新的认识——这种疾病是由逆转录病毒引起的。

俗话说眼见为实。很快，研究人员们的结果又得到了电子显微镜图像的验证。在电子显微镜下，这类全新的病毒和HTLV截然不同。

随后，越来越多的证据浮出水面。科学家们发现在受感染的细胞中，逆转录病毒会“破墙而出”。与癌症中的逆转录病毒不同，这种病毒不会引起免疫细胞的异常增殖，而是会导致T淋巴细胞的死亡。这解释了为何艾滋病患者的免疫系统会受到极大影响。

在美国，盖洛教授也获得了类似的发现。综合这些发现，科学家们终于得以确认，这种全新的病毒，正是艾滋病的元凶。而这种病毒也被命名为HIV，即人类免疫缺陷病毒。

作者：吴希（作者系药明康德新药开发有限公司博士）
编辑：郝梦夷
责任编辑：许琦敏

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