昨天，2019年度“中国生命科学十大进展”揭晓，三项上海领衔或参与的研究成果入选。

破解硅藻光合膜蛋白超分子结构和功能之谜

光合作用为地球上几乎所有生物的生存提供了能源和氧气。硅藻是一种重要的水生光合生物，贡献了地球每年20%的原初生产力，在全球生态变化和碳循环中起重要作用, 这与硅藻光合膜系统和捕光蛋白的结构与功能密切相关。

中国科学院植物研究所沈建仁、匡廷云研究团队在国际上首次解析了硅藻捕光天线膜蛋白(FCP)1.8埃的高分辨率结构，并进一步与清华大学隋森芳研究团队合作解析了硅藻光系统II和FCP超级复合物3.0埃的电镜结构，率先破解了硅藻光合膜蛋白超分子结构和功能之谜，阐明了硅藻高效捕获蓝绿光、高效传递和转化光能以及光保护的机理，为人工模拟光合作用、指导设计新型高光效作物提供了新思路和新策略。研究成果得到国内外专家的高度评价，《科学》杂志（Science）专题评论这两项工作对于理解光合生物捕光系统的结构和功能具有里程碑意义。

这两项成果均发表于《科学》杂志（Science，2019，363：eaav0365；Science，2019，365：eaax0446）。

反刍动物基因组进化及其对人类健康的启示

包括牛、羊在内的反刍动物不仅在人类文明起源和现代食品安全中有重大意义，其独特的进化特征对人类健康也有重要启示意义。

西北工业大学王文研究团队联合国内外多家单位，阐明了长期有争议的反刍动物进化历史，解析了反刍动物独特性状的遗传基础；探究了鹿角快速再生和鹿抗癌能力的遗传基础；揭示了驯鹿昼夜节律丧失、高效维生素D和钙代谢等的分子机制。该研究探索开拓了研究重大生命现象的新途径，阐明了反刍动物进化和极端环境适应的机制，对器官再生、抗肿瘤、节律紊乱和骨质疏松等健康医学的研究具有重要启示意义。

该成果以三篇研究长文同时发表于《科学》杂志（Science，2019，364：eaav6446；Science，2019，364：eaav6335；Science，2019，364：eaav6312）。

实现哺乳动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力

人和动物的感知觉能力受到生命体自身物理化学条件限制，拓展感知的极限一直是人类追求探索的目标。哺乳动物感知光的波谱范围在390-760 nm，波长大于760nm的近红外光无法被哺乳动物感知，同时色盲也是感光光谱缺陷导致的疾病。

中国科学技术大学薛天研究组与美国马塞诸塞州州立大学韩钢研究组合作，结合视觉神经生物医学与创新纳米技术，利用可吸收红外光并转化为可见光的上转换纳米材料，导入动物视网膜中使其靶向锚定在感光细胞上，首次实现动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力。该研究在加密、安全、人机交互以及视觉疾病（如色盲等）治疗和眼科药物递送等方面具有应用潜力。

该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2019，177：243-255）。

单碱基基因编辑造成大量脱靶效应及其优化解决方法

CRISPR/Cas9及其衍生工具单碱基编辑器已广泛应用于生命科学和医学研究。然而，基因编辑造成的脱靶风险阻碍着该类技术应用于临床。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉研究组与中国科学院上海生命科学研究院营养与健康研究所李亦学研究组和中国农业科学院深圳基因组研究所左二伟研究组合作，建立了新一代基因编辑工具脱靶检测技术—GOTI，并使用该技术发现之前普遍认为安全的单碱基基因编辑技术存在严重的、无法预测的DNA脱靶问题。该技术进一步将脱靶检测范围扩大至RNA水平，发现常用的两种单碱基编辑技术均存在大量的RNA脱靶，通过对单碱基编辑工具进行改造，筛选到既保留高效的单碱基编辑活性又不会造成额外脱靶的新一代高保真单碱基编辑工具，为单碱基编辑应用于临床治疗提供了重要的基础。

相关研究成果分别发表于《科学》杂志（Science，2019，364：289-292）和《自然》杂志（Nature，2019，517：275-278）。

提高中晚期鼻咽癌疗效的新方案

中国是鼻咽癌的高发区，年新发病例占全球一半，治疗效果差，五年生存率较低。亟需研究出新的治疗方案以提高患者的生存率。

中山大学肿瘤防治中心马骏研究团队开展的“吉西他滨+顺铂”新方案前沿技术研究，利用吉西他滨抑制负性免疫分子、协同增强顺铂抗癌作用的能力，在放疗前患者体质较好、能顺利完成化疗的最佳时机进行治疗，建立了“吉西他滨+顺铂”两药联合化疗的新策略。马骏教授牵头全国12家分中心，通过一项前瞻性临床试验发现，该疗法可将复发风险降低49%，3年无瘤生存率提高8.8%（76.5%提高到85.3%），且未增加毒性。由此，建立了鼻咽癌高效低毒的用药新体系，形成了国际领先的前沿技术新标准。

该成果发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，2019，381：1124-1135）。

揭示抗结核新药的靶点和作用机制及潜在新药的发现

结核病是由结核分枝杆菌感染而引发的一种致命性疾病，在传染性疾病中堪称“头号杀手”，因此针对结核杆菌的新药靶点研究和新药研发迫在眉睫。膜蛋白MmpL3在分枝杆菌细胞壁合成过程起关键作用，是一个抗结核新药研发的重要靶点。

在饶子和院士的领导下，上海科技大学研究团队的张兵、杨海涛以及李俊等历经六年时间，率先在国际上解析了药靶MmpL3和“药靶-药物”复合物的高分辨率晶体结构，揭示了MmpL3的工作机理以及新药SQ109杀死细菌的全新分子机制。研究团队还发现一种减肥药利莫那班也是靶向MmpL3的抑制剂并阐明了其作用机制。该研究首次勾勒了小分子抑制剂如何精确靶向MmpL3及其超家族质子内流通道的三维图像，为新型抗生素的研发、解决全球日趋严重的细菌耐药问题开辟了一条全新途径，也为我国研发具有自主知识产权的抗结核新药奠定了重要的基础。研究设计的抗结核先导药物已申请PCT专利。

该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2019，176：636-648 e613）。

LincGET不对称表达引发小鼠2-细胞期胚胎细胞的命运选择

在受精卵向拥有超过200种细胞类型的哺乳动物个体的发育过程中，第一次细胞命运的选择发生在什么时期？这一选择是如何发生的？这是生命科学研究的一个非常基本的问题。

中国科学院动物研究所周琪研究组和李伟研究组合作发现，在小鼠2-细胞胚胎时期，卵裂球发育命运的选择就已经出现偏向性，并揭示这一偏向性来自于一个内源逆转录病毒相关的长非编码RNA（LincGET）在2-细胞期卵裂球之间的表达不均等，促使具有更高LincGET表达量的子细胞选择内细胞团（inner cell mass, ICM）命运。该工作首次将第一次细胞命运分化的选择推到了2-细胞胚胎时期，为探索早期胚胎的全能性调控以及第一次细胞命运分化机理奠定重要基础。同时，该研究也为研究早期胚胎中内源逆转录病毒序列和长非编码RNA的功能提供了新的思路。

该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2018，175：1887-1901）。

小鼠早期胚胎全胚层时空转录组及三胚层细胞谱系建立的分子图谱

胚胎发育起始于早期胚胎的外、中、内三个胚层，但这三个胚层的来源及其分子调控机制一直不清楚。

中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究组与中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所韩敬东研究组及中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦研究组合作，通过构建小鼠早期胚胎的高分辨率时空转录组图谱，揭示了三胚层分化的细胞谱系和多能性在时间和空间上的动态变化及其调控网络；首次从分子层面揭示了内胚层（Endoderm）谱系发生的新来源，提出了外胚层（Ectoderm）和中胚层（Mesoderm）具有共同前体的新观点，建立了早期胚胎三胚层细胞谱系分化的新理论。这项工作是对经典发育生物学层级谱系理论的重大修正和补充，将极大推动早期胚胎发育和干细胞再生医学相关领域的发展。

该成果发表于《自然》杂志（Nature，2019，572：528-532）。

植物抗病小体的结构与功能研究

作物病虫害是我国和全球农业生产的重大威胁。自从上世纪90年代植物抗病基因首次被分离鉴定以来，抗病基因如何使得植物抗病这一重大问题一直未能得到解答。

清华大学柴继杰研究团队、中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民研究团队和清华大学王宏伟研究团队开展密切合作，解析了抗病蛋白ZAR1多个状态复合物三维结构，阐明了抗病蛋白在发现病原细菌信号后，如何从静息状态迅速转变为激活状态的机制；在国际上率先发现植物抗病小体这一蛋白质机器，首次揭示了抗病蛋白作为一个分子开关，在细胞膜上控制植物防卫系统的机制。研究成果获得了国内外专家的高度评价，认为是植物免疫领域的里程碑事件，为设计广谱、持久的新型抗病蛋白，发展绿色农业奠定了关键理论基础。

该成果以两篇研究长文背靠背发表于《科学》杂志（Science，2019a，364：eaav5868；Science，2019b，364：eaav5870）。

利用单细胞多组学技术解析人类胚胎着床过程

北京大学汤富酬研究组与北京大学第三医院乔杰研究组合作，首次利用高精度单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构了人类胚胎着床过程，系统揭示了这一重要发育过程的核心生物学特征和关键调控机制。该研究发现在着床过程中胚胎的三个主要谱系（上胚层、原始内胚层、滋养外胚层）均逐渐呈现出各自独特的基因表达特征，提示胚胎在这一重大发育事件中启动了母胎连接预备状态；发现在着床过程中雌性胚胎启动并逐步呈现出父源或母源X染色体随机失活趋势， 而不失活的那条X染色体基因表达剂量的加倍上调在雌性和雄性胚胎细胞中均已经启动；发现三个主要细胞谱系在着床前阶段具有相似的DNA甲基化模式，而在着床过程中迅速获得了各自独特的DNA甲基化特征，表明DNA甲基化在维持特定细胞谱系的发育过程中发挥重要作用。

该成果发表于《自然》杂志（Nature，2019，572：660-664）。

编辑：沈湫莎

责任编辑：任荃

来源：科学网、中国科协