近日，一篇“维生素C可作为潜在的肾癌分化治疗小分子”的新闻真是令人震惊~~啥？吃个橘子就有助于治疗肾癌？维生素C到底有什么本事？

维生素C：天赋异禀

这要从维生素C（Vitamin C, 以下简称Vc）先天的优越条件说起。Vc是我们日常生活中必不可少的营养元素，鲜枣、猕猴桃、柚子、青椒、番茄、草莓、黄瓜、柑橘等都含有丰富的Vc。它可以增强人体免疫功能、抗氧化，并且还具有美容的功效哦~

▲维生素C化学式

1970年，诺贝尔奖获得者、生物化学家鲍林就曾发文称Vc可以用来防治癌症。之后，也有不少人站出来怀疑Vc的天赋异禀，它一度处在风口浪尖，争议不断。不过，对于Vc与肿瘤关系的研究从未停止过。

根据已有的研究表明，Vc能够抑制肿瘤细胞的主要原因是：通过发生氧化还原反应产生活性氧簇ROS 进而对癌细胞产生杀伤作用，在临床实验中可通过对患者进行高剂量的静脉注射实现这一点，而通过简单的口服则很难达到同样的血药浓度，这也是最开始鲍林能够提出Vc抗肿瘤的观点而后续几个研究无法重现的原因。

现有的Vc抗肿瘤研究都是基于对癌细胞进行直接杀伤为主，这和放化疗以及后来出现的肿瘤靶向治疗从本质上讲没有区别。那么，有没有某种方法不对癌细胞进行直接杀伤、而是将其“驯化从良”、削弱其恶性表型？今天大院er想要给大家介绍的这项研究可谓是打开了一个新世界的大门。

低剂量维生素C能对抗肾癌！

我们知道，肿瘤患者体内缺乏维生素C。因而科学家们使用生理浓度（健康人Vc的血浆浓度在100μM左右）下的Vc和Vc衍生物磷酸酯镁盐（该衍生物更稳定）处理肾癌细胞系，发现细胞内一种DNA去甲基化的Tets酶活性提高了，从而使得DNA上的修饰——5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）水平提升，并且这种低剂量条件下的处理在一定程度上抑制了肿瘤细胞的生长与迁移！

Vc到底用了啥计谋成功对抗了肾癌呢？原来在透明肾细胞癌中，肿瘤细胞中5hmC相对于正常细胞发生普遍性下调，这和患者不良预后密切相关。Tets酶可以氧化5mC进而产生5hmC，而低剂量Vc长时间连续处理可以通过提高Tets酶的活性，为DNA 重新带上更多的5hmC修饰 ，对其进行表观重编程，降低了肿瘤恶性程度，同时，这种低剂量处理方式对细胞产生的毒副作用很小。

那么，这种方法是否在活体内也奏效呢？在之后的动物实验中，科学家们发现在裸鼠移植瘤（在免疫缺陷小鼠上人工移植的肿瘤）、原代透明肾细胞癌病人原代培养细胞中也能得到相同的结果：5hmC水平升高，肿瘤细胞的恶性程度减弱。

▲维生素C抑制肿瘤示意图

维生素C抗癌秘笈：表观和转录重编程

当然，除了实验上有这么明显、令人欣喜的结果，科学家们同时也整合分析了测序数据。羟甲基化免疫共沉淀测序（Methylated?DNA?Immunoprecipitation?Sequencing，hMeDIP-seq）用于检测DNA 5hmC水平；H3K27ac染色质免疫共沉淀技术（Chromatin Immunoprecipitation，ChIP-seq）用于鉴定能够显著提高基因表达能力的超级增强子。超级增强子是DNA上一连串起到调控作用的序列，有了它，相应的基因将会异常活化，高效转录。对生理浓度下Vc及其衍生物作用于肾癌细胞系的hMeDIP-seq数据进行分析，科学家们能够清楚地发现DNA 5hmC的表观重编程模式，而这和健康的细胞更为相似。

▲肾癌细胞经Vc处理后5hmC pattern更接近于正常组织细胞的5hmC分布

那么，这种5hmC出现在哪里会更容易缓解肾癌的症状呢？通过ChIP-seq测序进一步验证发现，在Vc及其衍生物长时间处理的肾癌细胞中，5hmC上调区主要出现在增强子区域，特别是肾组织相关的超级增强子上。而这些超级增强子调控的基因主要集中在HIF信号通路，这和肾透明细胞癌的发生密切相关。也就是说，Vc可能通过5hmC修饰的变化调控肾组织相关的超级增强子起到抗癌的作用。DNA 5hmC修饰的改变最终也引起了基因表达变化。

通过这些数据分析的结果，我们可以发现Vc及其衍生物可以在肾癌细胞中诱导5hmC重编程，改变肾癌细胞的分化状态。总体而言，Vc使肾癌细胞重回原来的状态，不让它再放荡不羁，四处祸害了。

未来展望

这项极其有意义的研究首次在肾癌细胞中证实，Vc可以通过促进Tets酶的活性提高5hmC水平，使DNA重编程至“正常”状态，因而逆转了肾癌细胞的恶性表型，发挥抗肿瘤效果。这一发现不仅为肾癌的治疗提供了新思路及潜在的新策略，还为表观遗传学在肿瘤治疗中的重要作用提供了最新依据。

该成果由中科院北京基因组研究所慈维敏研究组与北京大学第一医院周利群研究组合作完成，以“Restoration of 5-hydroxymethylcytosine by ascorbate reduces kidney tumour growth”为题在线发表于EMBO Reports杂志上。目前该研究已申请专利，同时Vc联合靶向药物治疗透明肾细胞癌的前瞻性研究已在合作单位展开，为利用Vc及其衍生物在今后的临床治疗中，单独或联合靶向治疗透明肾细胞癌展现了有利前景。

作者：韩潇
编辑：朱颖婕
责任编辑：姜澎

来源：科学大院