肝细胞肝癌是最常见的肝癌，发病率和死亡率一直居高不下。在我国，肝炎病毒感染导致肝癌发生的比例非常高，而且80%的肝癌患者在初诊时已是晚期，失去了手术根治的机会，同时由于很多肝癌患者合并肝硬化，肝功能本身很差，因此我国肝癌患者的总体生存期较短。

十年前提出的两种药物方案总体疗效欠佳

索拉菲尼：在很长时间内被认为是标准治疗，但该药物价格高、毒副反应大。

FOLFOX4：可延长无进展病生存期，有控制疾病的作用，但最终未能有效延长生存期。

对于80%初诊即为晚期肝癌的患者，以及肝癌术后复发的患者，既往的治疗手段比较局限。

根据我国卫健委2017年颁布的原发性肝癌分期和诊疗规范，晚期肝细胞肝癌（BCLC III期）的基本治疗手段是肝动脉栓塞化疗（TACE）、姑息性放疗，以及系统性药物治疗。该规范中提到的系统性药物治疗，循证医学级别比较高分别是分子靶向药物索拉菲尼，以及另一个化疗方案FOLFOX4。而这两种药物方案的提出，距今已有十余年。

十多年前，晚期肝癌一直是被认为是药物治疗不敏感的肿瘤，前赴后继的临床试验均以失败而告终。唯有这两个药物方案获得了阳性的研究结果：与空白安慰剂相比，索拉菲尼能延长总生存期2.8个月，虽然患者总体生存期仅有10个月，但在很长一段时间内，索拉菲尼被认为是晚期肝癌的标准治疗法。由于该药物价格高、毒副反应大，临床疗效并不令人满意。

FOLFOX4的提出，源于中国学者做的一项名为“EACH”的研究，这是少有的化疗药物在晚期肝癌中的研究，对照组是非常老的一个化疗药物——阿霉素。这项研究的最终结果是FOLFOX4可延长无进展病生存期，有控制疾病的作用，但最终并没有很好地延长生存期。由于FOLFOX4价格相对便宜，且安全性于国内肿瘤科医生来说相对可控，因此在中国很多地区还是沿用该治疗方案。

总的来说，尽管有了一些治疗方案，但晚期肝癌的总体疗效欠佳，且一旦这些药物治疗失败后，鲜有有效的药物可以继续治疗。

两项新药研究将使更多晚期患者获得有效治疗

REFLECT研究：首次打破索拉菲尼在晚期肝癌治疗中的唯一一线选择。

免疫药物：尤其是PD1抑制剂，已成肿瘤治疗最大热点。

2017年，距离索拉菲尼上市后整整十年，美国食品药品管理局（FDA）批准了三个新的药物用于原发性肝癌的治疗，其中瑞格菲尼和纳武单抗都被批准用于索拉菲尼治疗失败后的二线治疗；2018年，FDA又批准了仑伐替尼用于晚期肝癌的一线治疗，可替代索拉菲尼。

这个被称为“REFLECT”的研究，首次打破了索拉菲尼在晚期肝癌治疗中的唯一一线选择。

REFLECT研究是将仑伐替尼和索拉菲尼进行头对头比较，最终发现，仑伐替尼的治疗效果不仅不比索拉菲尼差，在某些方面还明显优于索拉菲尼，比如在乙肝病毒相关的肝癌患者中，仑伐替尼相较索拉菲尼可多延长5个月的生存期，且毒副反应小得多。这一结果令广大的肿瘤科医生和患者欢欣鼓舞。

免疫药物尤其是PD1抑制剂，可释放和活跃肿瘤周围免疫细胞，从而起到杀伤肿瘤的效果，已成为肿瘤治疗的最大热点，2018年诺贝尔生理或医学奖即是对该领域研究的充分肯定。纳武单抗和帕姆单抗分别是大家熟知的O药和K药，分别于2017年和2018年被批准用于晚期肝癌索拉菲尼失败后的二线治疗，这是基于大型临床试验的结果。

在这两项研究中，既往经过索拉菲尼治疗失败的患者继续使用免疫药物（PD1抑制剂），获得了近15个月的中位生存期，甚至有极少部分患者可借此长期控制疾病。

除了O药和K药，我国自主研发的数个PD1抑制剂也即将上市。这些药物的诞生，将在很大程度上降低该类药物的价格，从而使更多晚期肝癌患者获得有效治疗的机会。

肿瘤“带病生存”理念将被“无病生存”取代

在晚期肝癌患者上有效的药物，正被一步步用于早期肿瘤，达到真正意义上的根治。

值得一提的是，临床研究者并未因上述成果而止步。如何让晚期肝癌患者进一步延长生存期，这是一个永恒的话题。

目前，全球研究者都希望将现有药物的疗效最大化。其中一个策略就是将不同机制的药物联合使用，比如仑伐替尼和PD1抑制剂的联合，或是其他抗血管类药物和PD1的联合。虽然这些研究还在进行中，获得最终结果仍需时日，但在已有的临床实践中，确实看到了一些令人振奋的疗效。由于这些只是个案，且任何一种药物都是有毒副反应，尤其在联合用药治疗中，毒副反应的发生率也会增加，因此在没有明确临床研究证据之前，并不提倡将这类尚在研究中的治疗策略推荐给所有晚期肝癌患者。

作为一种死亡率高居不下的恶性肿瘤，肝细胞肝癌治疗迎来了一个好的时代。最近三年的药物研究成果超越了既往三十年止步不前的治疗。这是人类在攻克肿瘤进程上向前迈出的一大步，而这一步跨越，带动了整个肝癌全过程的治疗革命——在晚期肝癌患者上有效的药物，正被一步步用于早期肿瘤，以期让手术后的患者不再复发，达到真正意义上的根治。相信不久的将来，肿瘤患者“带病生存”的理念终将被“无病生存”所取代。

作者：复旦大学附属中山医院肿瘤内科医生刘天舒
编辑：张鹏
责任编辑：顾军