▲BMJ:获批癌症用药临床试验有“风险”
2019年9月18日,伦敦政治经济学院Huseyin Naci博士在知名医学杂志《英国医学杂志》(BMJ)发表的一项研究结果显示,2014-2016年间,欧洲药品管理局(EMA)批准的32个癌症用药的关键性临床试验中,有多项药物临床试验存在偏倚风险。论文发表的研究结果引起广泛关注,这些新批准的癌症用药是否真正为患者带来获益?
2014年到2016年间,EMA批准了32个癌症治疗新药。BMJ发表的这项研究结果,对支持这些新药获批的54项关键性临床试验数据进行了分析。其中的41项临床研究为随机化、设立对照的临床研究(占76%,2009-2013年间,这一占比高达90%)。研究分析的54项关键性临床研究中,只有39项研究结果公开发表。
在论文研究覆盖的54项临床研究中,将总生存期(overall survival,OS)作为主要终点的研究,只占四分之一。OS被视为肿瘤用药临床研究的金标准,最难实现。OS改善,也是患者和医生对癌症用药最为期待的指标。有两项临床研究中的参与者被随机入组,接受不同剂量的相同药物,没有设立对照。一些临床试验结局数据缺失。
在一些试验中,比较的药物毒性特征存在“相当大的”差异,注册申报资料和公开发表的论文报道存在局限。
研究者指出,在2014年至2016年间获得EMA批准的32个新药中,发现10个新药存在其它问题,但公开发表的科学文献很少报道这些问题。
在公开发表临床试验结果的39项研究中,除了上述10项以OS为主要临床终点外,剩余的29项临床试验(占74%),间接测量了临床获益,也就是替代终点。
论文作者指出,相关替代终点并不能可靠地预测患者生存期更长、生活质量改善。 在论文分析的临床试验中,只有17个临床试验报告了生活质量,主要作为次要结局。
总体上,作者认为,由于在设计、实施或分析方面存在缺陷,19项试验具有高偏倚风险,占49%。
同时,作者认为,与使用替代指标评估临床获益者相比,评估OS的偏倚风险较低。
“偏倚”风险会引起连锁反应
论文作者认识到这项研究存在某些局限,研究中没有将临床研究报告纳入,这些研究报告包括了有关的临床试验方法、结果的详细信息。研究评估了偏倚的“风险”,而不是实际偏倚。但即便只是存在“偏倚风险”,也足以引起各界关注。
这项研究的结果进一步证明了之前开展的相关研究的结果,彰显了改进癌症用药临床试验设计、开展、分析和报告的必要性。去年,在《JAMA内科学》杂志上发表的一项研究,对将无进展生存期作为相关临床的主要终点提出不同的看法,建议相关临床研究应该关注总的生存获益。
与论文同期发表的评论认为,如果支持批准癌症药物的证据存在“不确定性和夸大”,会让患者面临严重或致命的副作用,没有临床获益;或者会因为存在“不确定性和夸大”,导致放弃更有效、更安全的治疗药物,对患者造成直接伤害。
新癌症疗法的获批率越来越高。对此,不少研究者有不同的看法。监管机构承受越来越大的压力,使用代理终点来加快审批速度,这一举措得到了患者权益团体,制药行业及其投资者支持。但一些学者认为,这种趋势可能会损害患者的安全,并指出这样的做法,会使得一些医药商以后无法进行验证性试验。
这项研究的结果显示,随着越来越多地依靠单臂试验来支持癌症用药的批准,仅凭试验证据是不够的。需要对证据开展质量评价,确保临床试验能够准确估计治疗效果。因此,关键性临床试验的“偏倚”风险,足以引起各方重视。
判断新的癌症用药能否满足患者、临床医生和医疗保健系统的需求,需要稳健可靠的研究和更好的数据支持。从监管机构的角度,应该让患者和临床医生更清楚,在什么时候会出现方法学局限,以及方法学局限对研究结果的意义。关键是要更加透明。
小知识:随机化避免偏倚风险
临床试验偏倚的话题,由来已久。很多医药公司往往会尝试使用随机化临床试验来滤除偏倚风险。从市场的角度看,成功的临床试验结果,如果再在知名的学术刊物上公开发表,往往有助于提升公司的市场预期。但从肿瘤学研究的标准看,与市场预期的要求并不一样。
▲药明康德内容团队整理
在一些2期和3期临床试验中,患者被随机分组到的不同治疗组中。将患者随机分配到这些治疗组的过程,被称为随机化。通常使用计算机将患者随机分组。在最简单的试验设计中,一些受试者在受试药物组接受新疗法,另一组在对照组,接受标准疗法治疗。在临床试验进行的过程中,或者在临床试验结束时,研究人员会哪种疗法更有效,副作用更少。
随机入组有助于防止偏倚。如果临床试验结果受到人为选择,或者受到与治疗无关的其它因素的影响时,就会发生偏倚。 例如,如果医生可以选择将哪些患者分配到哪个组,则有些医生可能将更健康的患者分配给治疗组,而将病情较重的患者分配到对照组,就会影响试验结果,有时甚至会使得临床试验的意义打折。随机化有助于防止发生偏倚。
编辑:李晨琰
责任编辑:许琦敏
来源:药明康德
声明:转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益,请作者持权属证明与本网联系,我们将及时更正、删除,谢谢。